武汉病毒所石正丽：新冠病毒溯源背后，寻找自然界的病毒值得长久坚持
9月18日，石正丽瘦小的身躯站在宽阔的讲坛上，再次接受来自全球目光的洗礼。今年年初，这位中国科学院武汉病毒研究所新发传染病中心主任曾一度处于舆论漩涡里，而今在中关村论坛的聚光灯下，她再次讲述起病毒溯源背后的故事，和这份工作背后的意义。
与新冠病毒的第一次相遇
石正丽回忆起她与新冠病毒的第一次正式“碰面”是在2019年12月30日晚上。武汉病毒研究所接到由武汉市金银潭医院送来的7个不明原因肺炎病人的肺泡灌洗液样本，金银潭医院希望病毒所能检测病人是不是有冠状病毒感染。
石正丽团队用了实验室储备的针对所有冠状病毒，以及对所有SARS相关冠状病毒的核酸检测方法，很快在7个样本中分别发现了4个、5个阳性样本，进一步测序后发现，这是一个新型的SARS相关冠状病毒，也就是现在我们所称的新型冠状病毒。
针对这个新型病毒，武汉病毒所又设计了特异性的核酸检测方法，并最终确定这7个不明原因肺炎病人都有新型冠状病毒感染。
石正丽说，这之后，他们又希望进一步搞清楚感染和患者体内抗体反应的相关性。同样也动用了实验室长期储备的、针对所有SARS相关冠状病毒抗体检测的方法，发现在早期感染的病人血清中出现IgM的升高和IgG的持续升高，这表明7个病人的感染是新冠病毒的急性感染。
在基因组序列确定以后，研究人员把它和SARS病毒进行比较，发现它们的基因组结构非常类似，基因组序列一致性仅为79%，特别是参与病毒复制的保守蛋白的变异的相似性达到90%以上，根据国际病毒分类委员会的划定，新型冠状病毒与SARS相关冠状病毒种的病毒属于同一簇。
发现这个病毒以后，这些冠状病毒如何致病，就成了石正丽和团队探究的重点。
长期的积累再次显现作用。冠状病毒的囊膜蛋白和宿体的相互作用是病毒能够入侵细胞的最关键的一步。分析了新冠病毒的囊膜蛋白的结构以后，科研人员推测新冠病毒有可能利用和SARS病毒相同的受体，同样也是因为基于前期的积累，他们很快证实了新冠病毒和SARS病毒是利用“血管紧缩素转换酶2（ACE2）”作为受体。利用人、果子狸、蝙蝠和猪等的ACE2，新冠病毒得以入侵细胞。
也就是说，尽管SARS病毒和新冠病毒有一定的差别，但是它们利用的受体是一样的，这个发现为后续疫苗设计、药物研发提供了重要基础。
在经典的病毒学研究中，要确定病原和一种疾病的相关性，还需要跨过最后的一道坎——能够在敏感动物体内实现临床症状和病理症状。
石正丽的团队利用两种动物开展了研究。
第一种动物是人ACE2转基因小鼠。小鼠可以大部分重现新冠病人感染后的临床症状，比如严重的肺炎、肺部损伤，尤其是在死亡或者濒临死亡的小鼠体内，可以观察到淋巴细胞减少，这是新冠病毒感染后最主要的生化指标。
同时，感染的小鼠肺部出现肺泡阻塞、血栓，这些病理症状都模仿了新冠病人感染后的严重病理反应。
最后，石正丽的团队从感染的小鼠体内又重新分离到当初接种的新冠病毒。这个链条证明，新冠病毒引起的小鼠肺炎和人感染新冠病毒引起的临床症状大部分是吻合的，证明这个病原是引起肺炎的一个主要病原。
同时，石正丽的团队也用了和人类更接近的恒河猴作为研究模型。他们发现，恒河猴虽然感染新冠病毒，也能引起肺炎，但是其的症状只能模仿轻微病人的感染。
石正丽说，后续在研究动物模型时，科研人员希望能够创造更多的模型来模拟不同类型的病人感染时的临床症状。
“从2019年12月30号接到第一份样本，到首次检测到新冠病毒，再到分离，最后完成动物实验，只用了40天。”石正丽回忆道。但是在2013年，SARS病毒完成病原确定的时间是5个月。在她看来，这样的快速反应得益于过去15年在蝙蝠SARS冠状病毒研究领域的积累。
“如果想做创新，长期积累必不可少。”石正丽认为，此次新冠病毒研究过程中的快速反应能力正是证明了这一点。
目前，石正丽团队分离病毒后建立的平台还在为不同的团队的抗体检测和疫苗研制提供技术支撑。
9月18日上午，北京中关村国家自主创新示范区展示中心会议中心，中科院武汉病毒所研究员石正丽在2020中关村论坛全球科学与生命健康平行论坛上发表演讲，介绍对新冠病毒的溯源研究。中青报·中青网记者 李峥?/摄
溯源很重要，但有可能永远都找不到
新冠病毒到底从何而来？石正丽说，由于新冠病毒是一个新型冠状病毒，研究其如何传染非常重要，但是溯源是非常困难的，主要依赖流行病学以及通过分子进化解释可能的起源。
在新冠病毒的基因组序列公开后，结合课题组尚未发表的数据库，石正丽发现，在病毒所数据库里有一条被命名为TG13的序列和新冠病毒的基因组序列相似度高达96%。这个序列是石正丽团队2013年在云南矿洞里发现的。“我们推测新冠病毒最初的进化来源可能是蝙蝠，尽管后续其他团队在蝙蝠、穿山甲体内也检测到和新冠病毒有亲缘关系的SARS相关冠状病毒，但是这些基因组序列都显示他们的进化关系和新冠病毒有一定的距离。”
石正丽介绍，通过梳理发现，感染人类的7个冠状病毒中，有4个已经和人类长期共存，但是这4个冠状病毒引起的都是轻微感冒症状，引起严重的急性肺呼吸道症状的冠状病毒都发生于本世纪前20年，包括2003年SARS，2012年在中东现在仍在暴发的中东呼吸综合症，以及2019年暴发的新冠病毒，所有感染人的病毒根部都能够找到动物来源。
这7个冠状病毒大部分通过野生动物这样的中间宿主传播到人类社会。这里包括SARS病毒，现在已经证明当初是从市场上的果子狸传到人的。中东呼吸综合症病毒是由蝙蝠传到骆驼，骆驼传到人。“新冠病毒怎么传过来的，现在还不清楚。”石正丽说。但是科学家也没有放弃努力。
努力的途径有很多。比如在自然界检测和新冠病毒相似的病毒，在实验室做动物感染实验，也可以用囊膜病毒和受体相互作用的实验搜寻可能潜在的中间宿主，这些实验结果都可以为后续溯源提供重要基础。
“溯源很重要，但是有可能我们永远都找不到。”石正丽说。她用SARS病毒溯源举例：SARS暴发时，科学家在第一时间锁定了市场上交易的果子狸是SARS病毒来源，但是她的团队花了8年时间才在云南的矿洞里找到原始来源。
目前，新冠病毒还没有找到中间宿主。石正丽说，他们推测自然宿主是蝙蝠，但是也不排除其他野生动物，比如穿山甲。“现在的工作量还没有足够到下一个决定性结论，中间宿主还完全不知道。”
这从另一个角度说明，新冠病毒是非常狡猾的病毒。石正丽说，这代表着新冠病毒从野生动物传到人类社会过程中，保持着一种悄无声息、缓慢改变的姿态。“这个过程我们完全没有检测到，这也是后续在新发传染病研究的病原学研究中需要重视的部分。”
近几十年里，新发传染病不断暴发，其中70%以上由野生动物传播。这些由野生动物传播的病毒通过中间宿主传播到人类社会。一边是存在时间久于人类的自然界的病毒，一边是不会停止发展脚步的人类，人类能做什么？
“我们要学习自然界存在的这些病毒，要一次次向新发传染病学习，通过这些传播链实施控制，其中包括我们可以在野生动物传播到中间宿主阶段，以及从中间宿主传播到人类阶段，设立一些预防和控制措施进行阻断。我们正是要通过不断地研究，把这些病毒可能的传播阻断在萌芽状态。”石正丽说。
最简单的办法，就是做自然界的“保健医生”。就像保健医会告诉你发现了什么新情况应该早治疗一样，石正丽等研究者在自然界提前监测，及早发现新病毒，对新病毒进行评估，及早建立一系列的检测方法。
此次对新冠病毒的分析只是武汉病毒所研究工作的“冰山一角”。他们要长期隐没在自然界和实验室里，做不为公众了解的工作，才能在新发传染病到来时不乱手脚。“早检测、早预警、早干预，把新发传染病阻断在萌芽状态，这不是能不能做的问题，而是我们愿不愿意长期持久做的问题。”
来源：中国青年报客户端
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(责编：仲昱洁(实习生)、赵竹青)
