11月17日，腾讯公布了一项人工智能助力药物发现的新进展。通过腾讯自研的提升蛋白质结构预测精度的新方法，联合研究团队首次解析了II型5a还原酶（SRD5A2）的三维结构，揭示了治疗脱发和前列腺增生的药物分子“非那雄胺”对于该酶的抑制机制，这将有助于深化研究相关疾病的病理学机制及药物优化。此次，腾讯 AI Lab 采用“从头折叠”的蛋白质结构预测方法帮助解析了SRD5A2晶体结构，并通过自研AI工具“ tFold”有效提升了蛋白质结构预测精度，在科研突破中发挥了核心作用。除了在SRD5A2结构中的应用，这套方法还可以拓展应用于蛋白质分子和病理学机制的相关研究中。该项联合研究成果于近日登上了国际顶级期刊 Nature 子刊《 Nature Communications》。论文题为《人体类固醇II型5a还原酶与抗雄激素药物非那雄胺的结构研究》，由南科大生物系魏志毅副教授课题组与匹兹堡大学张诚教授、新加坡 A*STAR 研究所范昊研究员、腾讯 AI Lab 黄俊洲博士带领的研究小组合作完成。本次得到权威学术期刊发表及评审的高度评价，也验证了该成果对药物研发的创新价值。据了解，tFold工具还在CAMEO（全球唯一的蛋白质结构预测自动评估平台）的国际测评中连续半年保持周度冠军。目前，tFold公测版本已通过腾讯「云深智药（iDrug）」平台官网对外开放。“从头折叠”新方法破解晶体学难题在人体内，性激素有促进性器官成熟、副性征发育及维持性功能等作用。二氢睾酮是人体中已知最强的雄激素，对于人体的发育和生理活动至关重要，但同时也需要保持合理的平衡。一方面，二氢睾酮控制着男性性器官的发育，水平过低将导致男性性征缺陷。另一方面，水平过高又是导致前列腺增生和脱发的罪魁祸首。合成性激素依赖类固醇还原酶，二氢睾酮即由 SRD5A2 催化合成。因此，当患者因为二氢睾酮水平过高而出现前列腺增生和脱发问题时，可以通过抑制 SRD5A2 来降低患者二氢睾酮水平。作为SRD5A2 的高效抑制剂，非那雄胺（finasteride）被广泛用于治疗这类疾病。尽管 SRD5A2 具有重要生理作用，其高分辨率结构信息却十分缺乏，导致 SRD5A2 催化二氢睾酮合成的机理以及非那雄胺抑制 SRD5A2 酶活的机制并不清晰。这是由于 SRD5A2 具有独特的七次跨膜结构，其与人类全部已知结构的蛋白在结构上存在较大差异，难以通过“模板建模”（template-based modeling）方法获得初始构型来解析晶体数据。同时又因为 SRD5A2 是一类多次跨膜蛋白，使得传统的用于获取蛋白质晶体相位信息的“重原子替代”(Heavy-atom derivatization)方法亦难以奏效。为了解决这一难题，腾讯 AI Lab 科研团队采用了难度更高的“从头折叠”（de novo folding）方法来预测 SRD5A2 蛋白的三维结构，并将其用于“分子置换”（molecular replacement, MR）的初始构型来解析晶体数据。所谓“从头折叠”，是相对于“模板建模”的一种蛋白质结构预测方法。“模板建模”是目前最普遍的蛋白结构预测手段，但有一个使用前提——人类已知的蛋白结构数据库（即PDB）当中，必须存在和预测的蛋白相似的结构，否则就无法使用。而腾讯AI Lab采用的“从头折叠”方法则跳出了这个限制，可以不依赖于模板来预测蛋白结构。但此前，通过“从头折叠”方法预测的蛋白质结构精度不高，难以满足晶体数据解析的精度需要。而在腾讯 tFold 工具加持下得到的高精度“从头折叠”的结构模型，为分子置换方法提供相位，继而解析确定2.8? 原子级别精度的SRD5A2晶体结构。这一结果能直接推进我们对体内 SRD5A2 活性失调引发的各类疾病的理解，进而为基于 SRD5A2 结构的药物开发提供更多有价值的参考信息。《Nature Communications》的一位评审对此创新方法给予了高度评价：“作者能用预测的分子置换（MR）模型来确定晶体结构，这一点非常有趣。本评审认为该技术确实非常出色，整个X射线晶体学界将从该方法中受益匪浅。”自研冠军级 tFold 工具突破蛋白质结构预测精度腾讯 AI Lab 自研的 tFold 工具正是破解 SRD5A2 蛋白结构这一重要难题的关键。为了提升“从头折叠”方法（又称“自由建模”）的精度，tFold 工具通过三项技术创新，实现了蛋白结构预测精度的大幅提升。首先，实验室研发了“多数据来源融合”（multi-source fusion）技术，来挖掘多组多序列联配（multiplesequence alignment, MSA）中的共进化信息。然后，借助 “深度交叉注意力残差网络” （deep cross-attention residual network，DCARN），能极大提高一些重要的蛋白2D结构信息（如：残基对距离矩阵）的预测精度。最后，通过一种新颖的“模板辅助自由建模“（Template-based Free Modeling, TBFM）方法，将自由建模（Free Modeling, FM）和模板建模（Template-based Modeling, TBM）生成的3D模型中的结构信息加以有效融合，从而大大提高了最终3D建模的准确性。在研究方面，tFold 平台已在国际公认最权威的测试平台CAMEO上证明其创新价值及有效性。腾讯 AI Lab 于2020年初在CAMEO平台注册了自动化蛋白结构预测服务器 tFold server，并自2020年6月起至今一直保持周度（图1）、月度、季度、半年度冠军。tFold server在一般案例上领先业内权威方法6%以上，在困难案例上则领先12%以上。在应用方面，tFold server的公测版也已经在腾讯「云深智药」平台发布。用户可以手动输入待预测的氨基酸序列或从本地上传FASTA 格式的序列文件。在经过一定时间的计算之后，用户即可得到使用“从头折叠”方法预测得到高精确度蛋白结构（下图）。腾讯「云深智药」用AI持续助力药物发现依托大数据挖掘与机器学习等先进技术优势，腾讯正致力于推动AI与医疗产业的深度结合，助力社会整体医疗水平提升。据了解，「云深智药」是腾讯发布的首个AI驱动的药物发现平台，整合了腾讯 AI Lab和腾讯云在前沿算法、优化数据库以及计算资源上的优势，致力于帮助用户大幅度减少寻找潜在活性化合物的时间和成本。
腾讯「云深智药」平台主要功能
「云深智药」的五大模块覆盖临床前新药发现全流程，目前各功能模块正持续完善与升级。除蛋白质结构预测外，平台还上线了分子生成模块。AI驱动的分子生成模型是辅助小分子药物设计的重要工具之一，不仅能加速药物发现流程，还能启发药化专家跳出现有的分子库，探索更大的化合物空间。该模块还整合了ADMET属性预测功能，可对生成的新分子实时进行属性筛选。此外，平台的逆合成算法也已取得了一定进展，计划于明年上线。其它小分子和大分子药物发现功能模块也将逐步上线。除药物研发以外，腾讯 AI Lab 也在影像筛查、病理诊断等多个医疗领域持续探索，不断拓展和深化研究与应用。在AI助力医疗技术方面，实验室联合多家合作单位研发了中国首款智能显微镜，帮助医生提高工作效率。2020年10月，在免疫组化样本（IHC）分析的基础上，智能显微镜新增了针对宫颈液基细胞（TCT）标本进行临床样本的显微图像进行观察、筛选、标记功能，并已获得国家药监局审批证书。在病理研究领域，腾讯 AI Lab 也研发出了世界领先的前沿算法，比如斩获MICCAI 2020 CPM-RadPath 挑战赛第一名的算法，能够准确区分神经胶质瘤（大脑最常见肿瘤）的不同亚型并进行分级，有望弥补人工诊断效率低、主观因素影响较大等问题。此外，腾讯 AI Lab 在今年早些时候与南方医院合作发表了名为《基于病理图片的结直肠癌微卫星不稳定性预测模型的开发和解释》的文章，利用算法模型可辅助病理医生筛查结直肠癌中微卫星不稳定亚型，降低微卫星不稳定筛查的条件要求，帮助更多的地方医院也有能力执行这样的筛查。
